北大跨学科的力量｜迎接新生，造福人类

时间：2019-02-21 16:52  作者：  来源：

　　百廿载悠长学府，双甲子薪火相传。

　　学科交叉在北大有着历史渊源。“北大医学”发展战略的要义便是“打破学部和学科之间的壁垒”。校本部与医学部之间的深度融合也是学科交叉、科研创新的迫切需要。

首例MALBAC胚胎全基因组扩增测序试管婴儿研究人员与新生儿合影

（从左至右：谢晓亮、乔杰、闫丽盈、汤富酬）

　　2014年9月19日，世界首例经MALBAC基因组扩增高通量测序同时筛查单基因遗传病和染色体异常的试管婴儿，在北京大学第三医院诞生，这标志着我国胚胎植入前遗传诊断技术已处于世界领先水平。

这一研究由北京大学第三医院乔杰教授团队、北京大学生物动态光学成像中心的谢晓亮教授团队以及汤富酬教授团队共同合作完成。

　　这项研究不仅是多学科交叉合作的结果，也是将基础研究成果成功应用于临床的重要实例。

　　在全球范围内，人类的生育力呈明显下降趋势的背景下，我国不孕不育率超过10%，预计有2000多万夫妻承受着不孕不育的痛苦。

　　现代的辅助生殖技术帮助很多不孕不育的夫妇成功获得了健康的后代，但是即使经过最先进的技术治疗，国内外平均活产率也仅为30%左右，很多疑难病例经历多周期、长年反复治疗，仍未获得成功妊娠，“怀不上、保不住、生不好”是很多育龄夫妇面临的极大困扰。如何有效解决不孕不育对于家庭和社会都具有重大意义。

　　制约治疗成功率提高的主要因素在于，人类对调节生殖细胞、胚胎正常发育的分子机制认识有限。

　　生殖细胞（精子和卵子）是人类维持生命延续、代代相传的种子和纽带。这类特殊的细胞与其他细胞有何不同？基因表达调控的特征是什么？祖父辈及父母把哪些遗传序列、表观遗传记忆保留给后代？哪些表观遗传记忆信息必须需要清除？人类对其还缺乏深刻的认识。

交叉团队主要成员合影

　　北医三院乔杰教授一直想深入了解卵母细胞成熟过程减数分裂的分子机制，但是囿于技术原因没有实现。谢晓亮教授的单细胞扩增测序技术的出现，为她提供了一个很好的机会。

　　传统的基因测序技术使用的材料是数百万个甚至更多细胞的混合DNA样本，得到的结果只是一群细胞中信号的平均值，单独细胞的特性不容易监测，只存在于少数细胞中的突变基本上被掩藏。另一方面，早期发育的胚胎细胞等样本量稀少，不足以进行多细胞基因组测序。

　　因此，在单个细胞水平上对基因组进行测序十分必要。通过研究单个细胞内的遗传物质，有望理解生殖细胞发育的分子机制，还可应用于医疗领域，帮助疾病的诊断。

　　2012年，北京大学生物动态光学成像中心主任、美国科学院院士、哈佛大学教授谢晓亮与他的研究团队实现了单细胞全基因组扩增的技术性突破，首次报告了MALBAC技术，并在2012年12月21日出版的美国《科学》杂志发表了题为《单细胞全基因组测序探索精子重组规律和非整倍体》的论文。

　　单细胞全基因组测序技术是在单细胞水平对全基因组进行扩增与测序的一项新技术。其原理是，将分离的单个细胞的微量全基因组DNA进行扩增，获得高覆盖率的完整的基因组后，进行高通量测序，用于揭示细胞群体差异和细胞进化关系。

　　谢晓亮说，单细胞全基因组测序在未来生物医学研究中大有“用武之地”，随着和乔杰的合作，他的这句话很快变成了现实。

　　说起乔杰和谢晓亮的合作，有一个人不得不提——北京大学生物动态光学成像中心的汤富酬教授。汤富酬是乔杰和谢晓亮的引荐人，同时其团队也是研究小组的重要组成部分。

　　2009年，汤富酬课题组首先开发了一种单细胞RNA转录组分析技术（‘Tang2009’ 程序），自那以后，各种各样的单细胞RNA-seq方法也相继开发出来，如Smart-seq、CEL-Seq和Quartz-Seq。这些方法已经迅速成为解析单细胞转录组复杂性的有力工具，特别是在胚胎和神经发育、细胞重编程和癌症进展研究之中。

　　在汤富酬的引荐下，基于对人类生殖领域的共同兴趣，乔杰、汤富酬、谢晓亮以及他们研究团队骨干共同参与了这个项目，围绕人类生殖细胞与胚胎发育机制开展了一系列研究，取得重大突破。

　　在整个研究过程中，三个研究小组共同对课题进行设计、结果分析讨论，有效进行沟通交流。具体工作分工为，北京大学第三医院主要负责临床相关研究，包括卵母细胞获取、体外受精、单细胞显微分离及挑取、数据分析等工作；汤富酬研究组主要负责样品处理、单细胞基因组的扩增及质量检测、高通量测序文库的建立等工作；谢晓亮研究组则通过技术手段，对高通量数据进行分析。

CELL以封面文章的形式发表了北京大学第三医院乔杰研究组和北京大学生命科学学院汤富酬研究组的合作研究成果——人类原始生殖细胞中基因表达的表观遗传调控相关研究，首次报告了人类原始生殖细胞不同于动物模型小鼠原始生殖细胞的表观遗传的关键特征。

　　医学、生物学、方法学的交叉碰撞，产生了很多火花。既有好的想法，又有具体的实施步骤，再加上好的方法，课题组取得了一系列重大进展。

　　2013年底，课题组通过“单细胞基因组扩增”的技术，在国际上率先完成了人类单个卵细胞的高精度全基因组测序，研究成果发表于生命科学领域的世界权威学术杂志《细胞（CELL）》。第一次显示了MALBAC技术在试管婴儿临床应用的可能性。

　　2014年，乔杰、汤富酬研究团队在《自然（NATURE）》杂志上首先报告了人类植入前胚胎的DNA甲基化特征：精卵结合后，父母的表观遗传记忆信息（基因组DNA甲基化）被大规模擦除，而印记基因的甲基化得以精确维持、重复序列元件上也保留了大量DNA甲基化，从而传递给后代；胚胎着床后，基因组DNA重新甲基化。

　　这一研究得到了国际同行的认可，国际表观遗传学专家Wolf Reik和Gavin Kelsey在NATURE杂志同期发表述评，称此项工作“为研究人类胚胎发育的表观遗传调控奠定了基础，有助于评估辅助生殖技术对人类健康的长期影响”。

　　到目前为止，已经有40多个健康的宝宝通过这个技术诞生在北医三院。

　　随着研究的进展，在方法学层面也进行着不断地突破创新，MALBAC的二代技术已经较为成熟，将会在未来的研究中继续反哺临床应用。

　　事实上，对于乔杰来说，寻找合作伙伴的道路并不是一帆风顺的。

　　作为研究者，乔杰平时会通过看文献、听报告，来关注相关领域的最新研究成果，希望能够找到跟自己研究相关的契合点。

　　在北大，不同学科的专家会经常通过学术报告的形式，交流自己的最新研究成果。也正是在那里，乔杰遇到了后来的合作伙伴——汤富酬和谢晓亮。

　　“得益于北大这个平台，很幸运能够遇到他们，我们又都对生命科学特别感兴趣，所以从最初的理论机制的阐述到后来的临床应用，能够挑选出健康胚胎，帮助患者生出健康宝宝，这是一件很有意义的事情，而且特别快乐。”乔杰说。

　　30年前，中国大陆首例试管婴儿郑萌珠在北医三院诞生。首例试管婴儿缔造者，被称为“试管婴儿之母”的张丽珠教授，就是乔杰的老师的老师。

　　张丽珠在第13次胚胎移植时获得了成功，但背后的失败远远不止12次——这只是把受精卵移植回子宫的手术次数。在当时的技术和设备条件下，光是取卵就经历了许多困难。

　　对此，张丽珠一直十分乐观，“国外第一例试管婴儿，做到102例才真正成功。人家也不是那么容易，这本来就不是一个容易的事。”

植入前胚胎遗传学诊断新方法示意图——MARSALA方法，高通量测序同时检测突变位点、染色体异常以及连锁分析。

　　这种面对失败百折不挠的乐观精神，深深地感染了当时还是一名学生的乔杰，并通过生殖中心五代人的共同努力，继续传承下去。

　　“我很庆幸进到北医三院的第一天，就被带到张教授面前，帮她管试管婴儿的病人。她付出那么大的努力把事业做下来，我们现在的条件这么好，又赶上国家发展的最好时代，跟他们相比，这些困难真的不算什么。”

　　在团队中，这些热爱生命科学、喜欢探索新知、愿意为了攻克难关而付出更多努力的人聚集在一起，创造了一个又一个奇迹，也在这个过程中收获了乐趣。

　　通过自身经验，乔杰认识到，不同领域的头脑风暴对于交叉学科的研究十分重要。作为北医三院的掌门人，乔杰也在医院积极创造条件，建立多科学中心，如包括了骨科、急诊科、神经外科、普通外科、胸外科、泌尿外科、成形科、眼科、耳鼻喉科、口腔科、麻醉科、危重医学科等12个科室的创伤中心；此外，还进一步加强同校本部其他学院，如工学院、信息学院的交流合作，促进3D打印等新兴产业的发展。

　　“我觉得医学、生命科学是一个不断学习的过程，因为永远有新的知识、有更好的方法去认识世界，你得掌握这个方法，这个过程是其乐无穷的。”乔杰是这么说的，也是这么做的。参加讲座、会议、组织培训、交流会……她永远在学习的路上。