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【“大学堂”顶尖学者讲学计划】著名生物学家兰迪•谢克曼教授访问北京大学并作学术演讲

时间:2016-05-31 09:06  作者:  来源:国际合作部

  5月17日,应北京大学“大学堂”顶尖学者讲学计划的邀请,诺贝尔生理学或医学奖获得者、伯克利加州大学教授、美国国家科学院院士兰迪•谢克曼教授 到访北京大学,并进行了为期两天的学术交流。谢克曼教授于2013年因其对细胞囊泡运输机制的开创性研究而荣获诺贝尔生理学或医学奖。此次来到北京大学讲学,除了进行两场公开讲座外,谢克曼教授还访问了北京大学生物动态光学成像中心、生命科学学院、分子医学研究所的多个实验室,并与部分北大青年教师和学子 进行了座谈。本次活动由国际合作部与分子医学研究所承办,光华教育基金会提供资助。

  5月17日上午,北京大学在英杰交流中心第二会议室举行兰迪•谢克曼教授“大学堂”学者授予仪式,以表彰其在学术领域的杰出贡献。仪式由北京大学分 子医学研究所程和平院士主持,副校长李岩松致辞。李岩松首先介绍了谢克曼教授在学术上所取得的成就和荣誉,并重点介绍了谢克曼教授长期以来在鼓励青年学子 从事学术研究方面所付出的不懈努力。他表示,谢克曼教授对科学的执着鼓舞了许多青年学子在科研道路上坚定信念,而作为一所以研究为导向的大学,北京大学也 一直致力于培养学生们的科学精神。不仅学校为他们提供最好的研究资源和条件,同时教师们也总是鼓励学生要敢于勇往直前和培养创新精神。李岩松预祝谢克曼教 授北大讲学活动圆满成功。

  致辞结束后,李岩松向谢克曼教授颁发了“大学堂”顶尖学者铜牌和证书。北京大学生命科学学院教授李沉简和分子医学研究所所长肖瑞平也分别向谢克曼教授赠送了纪念品。

  谢克曼教授在致辞中谈到,政府官员应当了解基础科学的含义及其对社会发展的重要性。他回顾了美国1940年由当时的政府科学顾问起草的一篇文章,该 文章认为大学的基础科学研究是政府投资的主要目标,受政府资助的研究人员在进行科研工作时应当坚持以对科学的热爱和好奇作为动力,而不应受政府的控制。但 如今科学研究不可避免地受到来自政府官员的压力,并且这种现象在美国日益普遍,谢克曼教授对此表示忧虑。在谈到关于科学研究论文水平的评价问题时,谢克曼 教授对衡量期刊论文水平的“影响因子”进行了批判。他认为这些核心期刊所谓的专业编辑并未真正理解伟大的科学研究是由什么构成的,但他们却掌握着一篇论文 是否可以发表的权力。谢克曼教授表示,希望更多的决策者能认识到这一问题,并扭转目前以“影响因子”衡量论文水平的现状。

  17日下午,谢克曼教授以“生命的物流:细胞是如何包装和运送蛋白的”为题,在英杰交流中心阳光厅进行了首场演讲。分子医学研究所研究员陈晓伟担任 主持,现场座无虚席。在演讲中,兰迪•谢克曼首先分享了与细胞生物学结缘的经历,讲解了对真核细胞内膜组件和囊泡运输调节分子解析的过程。最后,谢克曼教 授与听众讨论了目前科研水平衡量标准、激励制度以及学者价值体系中需要改革等问题。

  兰迪•谢克曼的科学梦被其10岁时得到的一台玩具显微镜所点燃,显微镜下的世界激发了兰迪•谢克曼对生命过程的兴趣和探索激情。进入大学以后, 兰迪•谢克曼对DNA的复制产生了浓厚的兴趣,在诺贝尔奖得主Arthur Kornberg的实验室参与研究DNA复制的机制,并获得博士学位。谢克曼谈道,在这期间有两项工作对自己产生了重要影响,分别是1967年 Mehran Coulian发表了其合成了具有感染性DNA产物的工作,以及两年后发现的DNA聚合酶在细菌里主要参与的并不是DNA的复制而是DNA的修复。谢克曼 从中得到了重要的启发:生化方法对于研究一种酶的作用机制非常有力,但是要明确这种酶在生物里有什么生理作用还需要遗传学的帮助。

  完成博士课题后,谢克曼希望将自己研究生期间所学到的知识以及所用到的思维逻辑应用到另一个领域,比如细胞的膜结构是如何组装的。谢克曼介绍了乔治•帕拉得(1974年诺贝尔医学或生理学奖得主)的天才型工作。这位诺贝尔奖得主在获奖演讲时回顾了剖析这个分泌通路的历程这让正处于博士后阶段的谢克曼意识到,人们对于参与这个极其复杂的过程中的分子一无所知。于是1976年在加州伯克利大学有了自己的独立实验室后,谢克曼开始研究这个复杂过程的分子机制。

  谢克曼通过用温度敏感型菌株在高温致死的基因中寻找可能与囊泡组装和运输相关的基因的策略筛选出了一系列参与分泌不同阶段的基因。SEC1是其筛选 出的第一个基因。在随后的研究中,谢克曼又筛选出了很多与囊泡运输相关的基因,但同时他也意识到至此对分泌最开始阶段即蛋白进入内质网阶段的通道还一无所 知。谢克曼使用了一种策略去发现通道分子并发现了SEC61——从酵母到哺乳动物高度保守的位于内质网上最主要的蛋白转运体。

  在1990年左右,谢克曼将自己所有的结果组合在一起,基本绘制出了在酵母中分泌囊泡运输中所需要的分子,然而这些分子具体的作用是什么却还不得而 知。谢克曼意识到这时应该把生化手段应用进来了,即将细胞破裂,将细胞膜和胞浆分离开来,看看在试管里之前发现的分子可以发生怎样的化学反应。将遗传学和 生物化学结合起来的先驱为加州理工学院的微生物遗传学家Robert Edgar以及他的博士后William Wood,解析噬菌体的组装过程使得谢克曼确信可以用生化的方法在体外再现细胞内发生的反应,由此可以剖析一个复杂生物过程的每一步反应。随后,谢克曼解 答了通过遗传学方法筛出的一系列sec基因在囊泡运输不同阶段包括囊泡从内质网出芽、融合至高尔基体等不同过程中发挥的作用。COPII是谢克曼对他所发 现的包裹在ER出芽囊泡外衣壳的命名。谢克曼指出,这些基因高度保守并在哺乳动物中都有同源基因,同时还在人类中发现了这些基因突变引起的疾病。

  最后,谢克曼谈了目前所谓的三大精英学术期刊对于科学研究的扭曲影响。他认为这三大学术期刊鼓励科研人员走捷径,研究华而不实的东西,而不是对人类 和社会真正有用的东西。同时谢克曼也抨击了目前评价期刊水平的影响因子,指出引用多少并不能真正反映论文的质量,有时候引用多仅仅是因为吸引研究,甚至有 可能是错的。

  在报告结尾,谢克曼介绍了自己所创期刊eLife的创刊愿景——支持年轻科学家、免费阅读、一线科学家审稿、不追求影响因子等。他呼吁期刊杂志、学者、行政机构、基金不要被影响因子所困。


  5月18日,兰迪•谢克曼教授的第二场讲座在北京大学金光生命科学大楼101报告厅举行,肖瑞平主持。讲座中,谢克曼以“蛋白和RNA在哺乳动物中 的非常规分泌”为题与北大师生分享了近期(2013年获诺贝尔奖之后)在两种不用的非常规分泌研究中取得的进展以及研究经历。第一项为研究经典的 COPII衣壳如何适应一些较为特殊的蛋白分泌如非常大的前胶原蛋白;第二项是对外排体(exosome)介导的miRNA分泌的研究。

1、哺乳动物中蛋白的非常规分泌

  谢克曼首先讲解了COPII的构造及原理,并提出虽然前胶原蛋白的分泌可能也依赖COPII,但是却不知道COPII是如何调整来与如此巨大的货物 匹配。接着他介绍自己的一位同事在研究泛素化酶GUL3时发现在Hela细胞中过表达接头蛋白KLHL12时,SEC31的泛素化会大大增加,同时会在细 胞内积累巨大的COPII囊泡,并且通过免疫荧光发现KLHL12和COPII囊泡共定位。于是,谢克曼猜测可能是KLHL12参与的SEC31泛素化介 导了COPII囊泡匹配巨大的前胶原蛋白。谢克曼实验室通过一系列实验发现SEC31、KLHL12和前胶原蛋白这三者确实有共定位。于此同时,他们也对 这些共定位的位置做了电镜连续切片,验证了这确实是与其它细胞器完全分离的、有衣壳蛋白包裹的、微米级别的大囊泡。

  谢克曼指出,虽然发现了KLHL12泛素化SEC31可以形成巨大的COPII囊泡介导前胶原蛋白的分泌,但是还是未能揭示泛素化的SEC31形成巨大囊泡的分子机制,他们将继续探索这一问题。

2、哺乳动物中RNA的非常规分泌

  一直以来,外排体在高等生物中非常常见,但是对于它的功能、包装的机制所知甚少。为了更好地研究外排体,谢克曼介绍了他们实验室发展出的三步法纯化外排体并证实了其有效性。

  接着,谢克曼实验室分别对HEK293细胞和该细胞分泌的外排体中的小RNA进行了测序,发现大多数小RNA同时存在于外排体和细胞内,且一般在细 胞内含量会更多,但是有少数miRNA在外排体中富集,尤其是miRNA223和miRNA144。由此,他们猜测外排体在包裹RNA的过程中应该发生了 分选的事件,有可能是RNA结合蛋白参与了这个分选过程。以往对外排体生成机制的研究往往会在细胞里去操作一些基因的表达,然而,在细胞里会发生非常多的 生物过程,往往很难确定一个基因对于外排体生成是直接的还是非直接的影响。于是谢克曼实验室又发展出在试管中生成外排体的实验体系。谢克曼实验室对三步法 纯化的细胞分泌的外排体以及在试管中生成的外排体做了YBX-1的WB免疫印迹实验,验证了YBX1确实存在于在外排体中,并介绍了miRNA是如何被选 择包装进外排体的问题。

  最后,谢克曼再次呼吁不要被影响因子所困,科学各界应该冷静鼓励研究一些真正有意义的科学问题。

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