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化学与分子工程学院陈鹏课题组报道活体动物中的生物正交新反应

时间:2016-05-19 10:39  作者:化学与分子工程学院  来源:

  生物正交反应(Bioorthogonal reaction)是指能够在活体环境下进行的化学反应, 对生命科学的基础研究和临床应用都具有重要意义。北大化学与分子工程学院陈鹏课题组长期致力于发展活细胞上的生物正交反应,并在最近提出了“生物正交断键 反应(Bioorthogonal bond-cleavage reaction)”这一该领域的全新概念(Nat. Chem. Biol. 2016,12,129-137)。例如,他们之前开发了由 “逆电子需求的狄尔斯-阿尔德反应(invDA)”介导的生物正交断键策略,具有反应速率快、特异性强、活体兼容性好等特点,已被用于活细胞内蛋白质的激活(Nat. Chem. Biol. 2014,10,1003-1005)。在最新的进展中,他们将该反应首次拓展至小鼠体内,并实现了蛋白激酶的特异激活。相关工作以“Bioorthogonal Chemical Activation of Kinases in Living Systems”为题发表在ACS Central Science杂志上。

  蛋白激酶在细胞信号转导中扮演了极为关键的角色。实现激酶活性的可控操纵,尤其是高选择性的、功能获得性的调控,将极大地增强研究特定激酶性质的能 力。到目前为止,人们仅有几种可用的激酶激活策略,而这些方法要么需要繁琐的蛋白质设计和改造,要么仅适用于少数激酶,不具普适性。更为重要的是,目前尚 缺乏一种适用于活体动物的激酶激活技术。

  在本工作中,陈鹏课题组利用遗传密码子拓展的方法,在活细胞中将反式环辛烯保护的赖氨酸(TCOK)引入目标激酶的关键赖氨酸位点,使表达的激酶不 具有活性。随后,通过加入二甲基四嗪(Me2Tz)分子诱导断键反应的发生,该关键赖氨酸可被原位释放,使激酶活性得以恢复。在文章中,他们通过该策略成 功激活了MEK1激酶、FAK激酶以及Src激酶的癌症突变体,展示了该策略在不同家族激酶成员中的普适性。

  他们还进一步将该策略拓展到活体动物体系,通过将表达有目的蛋白质的细胞皮下注射到小鼠体内,随后从尾静脉注射二甲基四嗪试剂,能够有效激活萤火虫荧光素酶(fLuc)以及Src激酶等靶标。实验结果表明,这一生物正交断键策略可在活体动物中实现快速和高效的蛋白质激活。

  这一突破将生物正交断键反应成功地拓展到了活体动物内。近日,美国化学会的《化学与工程新闻》周刊(Chemical & Engineering News)以“New technique turns on specific kinases in mice”为题对这一工作进行了专题报道。激酶及信号转导研究领域的权威、约翰·霍普金斯大学教授Philip A. Cole在报道中评价这一工具“可在复杂环境中调控激酶活性”。

  今后陈鹏课题组拟利用这一策略广泛研究激酶信号转导问题,以期深入理解疾病与激酶活性的关系。北京大学前沿交叉学科研究院、北大-清华生命科学联合 中心2012级博士研究生张功和化学与分子工程学院2015届博士毕业生李劼是该论文的共同第一作者。相关工作得到了国家自然科学基金委、科技部、教育 部、北大-清华生命科学联合中心的资助。


  ACS Central Science杂志是美国化学会于2015年创刊的一本开源杂志,由斯坦福大学教授Carolyn R. Bertozzi担任主编,以化学为中心学科,致力于发表化学与其他学科交叉领域的高端研究成果。

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